Údaje z fázy III o novom perorálnom lieku na korunu z Číny v NEJM ukazujú, že účinnosť nie je nižšia ako v prípade Paxlovidu

V skorých ranných hodinách 29. decembra NEJM zverejnil online novú klinickú štúdiu fázy III o novom čínskom koronavíruse VV116. Výsledky ukázali, že VV116 nebol horší ako Paxlovid (nematovir/ritonavir), čo sa týka trvania klinického zotavenia, a mal menej nežiaducich účinkov.

Zdroj obrázka：NEJM

Medián času zotavenia 4 dni, miera nežiaducich udalostí 67,4 %

VV116 je perorálny nukleozidový liek proti novému koronavírusu (SARS-CoV-2) vyvinutý v spolupráci so spoločnosťami Junsit a Wang Shan Wang Shui a je inhibítorom RdRp spolu s remdesivirom od spoločnosti Gilead, molnupiravirom od spoločnosti Merck Sharp & Dohme a azelvudínom od spoločnosti Real Biologics.

V roku 2021 bola v Uzbekistane ukončená fáza II klinickej štúdie VV116. Výsledky štúdie ukázali, že skupina užívajúca VV116 dokázala lepšie zlepšiť klinické príznaky a významne znížiť riziko progresie do kritickej formy a úmrtia v porovnaní s kontrolnou skupinou. Na základe pozitívnych výsledkov tejto štúdie bol VV116 v Uzbekistane schválený na liečbu pacientov so stredne ťažkým až ťažkým ochorením COVID-19 a stal sa prvým novým perorálnym liekom na koronárne ochorenia schváleným na predaj v zahraničí v Číne [1].

Táto klinická štúdia fázy III[2] (NCT05341609), ktorú viedli profesor Zhao Ren zo Šanghajskej nemocnice Ruijin, profesor Gaoyuan zo Šanghajskej nemocnice Renji a akademik Ning Guang zo Šanghajskej nemocnice Ruijin, bola ukončená počas prepuknutia nákazy spôsobenej variantom Omicron (B.1.1.529) od marca do mája v Šanghaji s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť VV116 oproti Paxlovidu pri včasnej liečbe pacientov s miernym až stredne ťažkým ochorením COVID-19. Cieľom bolo vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť VV116 oproti Paxlovidu pri včasnej liečbe pacientov s miernym až stredne ťažkým ochorením COVID-19.

Zdroj obrázka: Referencia 2

V období od 4. apríla do 2. mája 2022 sa uskutočnila multicentrická, pre pozorovateľa zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia s 822 dospelými pacientmi s ochorením Covid-19 s vysokým rizikom progresie a s miernymi až stredne ťažkými príznakmi s cieľom posúdiť spôsobilosť účastníkov zo siedmich nemocníc v Šanghaji v Číne. Nakoniec 771 účastníkov dostalo buď VV116 (384, 600 mg každých 12 hodín v 1. deň a 300 mg každých 12 hodín v 2. – 5. deň), alebo Paxovid (387, 300 mg nimatuviru + 100 mg ritonaviru každých 12 hodín počas 5 dní) ako perorálny liek.

Výsledky tejto klinickej štúdie ukázali, že včasná liečba mierneho až stredne ťažkého ochorenia COVID-19 vakcínou VV116 splnila primárny koncový bod (čas do trvalého klinického zotavenia) predpokladaný klinickým protokolom: medián času do klinického zotavenia bol 4 dni v skupine s VV116 a 5 dní v skupine s Paxlovidom (pomer rizika 1,17; 95 % CI 1,02 až 1,36; dolná hranica > 0,8).

Udržiavanie času klinického zotavenia

Primárne a sekundárne koncové ukazovatele účinnosti (komplexná analýza populácie)

Zdroj obrázka: Referencia 2

Pokiaľ ide o bezpečnosť, účastníci užívajúci VV116 hlásili pri 28-dňovom sledovaní menej nežiaducich udalostí (67,4 %) ako tí, ktorí užívali Paxlovid (77,3 %), a výskyt nežiaducich udalostí 3./4. stupňa bol nižší pri VV116 (2,6 %) ako pri Paxlovide (5,7 %).

Nežiaduce udalosti (bezpeční ľudia)

Zdroj obrázka: Referencia 2

Kontroverzie a otázky

Spoločnosť Juniper 23. mája 2022 zverejnila, že klinická štúdia fázy III porovnávajúca VV116 s PAXLOVIDOM na včasnú liečbu mierneho až stredne ťažkého ochorenia COVID-19 (NCT05341609) dosiahla svoj primárny koncový bod.

Zdroj obrázka: Referencia 1

V čase, keď chýbali podrobnosti o štúdii, bola kontroverzia okolo štúdie fázy III dvojaká: po prvé, išlo o jednoducho zaslepenú štúdiu a vzhľadom na absenciu placebovej kontroly sa obávalo, že by bolo ťažké úplne objektívne posúdiť liek; po druhé, existovali otázky týkajúce sa klinických koncových bodov.

Klinické kritériá pre zaradenie do štúdie Juniper sú (i) pozitívne výsledky nového korónového testu, (ii) jeden alebo viac miernych alebo stredne závažných príznakov COVID-19 a (iii) pacienti s vysokým rizikom závažného priebehu COVID-19 vrátane úmrtia. Jediným primárnym klinickým koncovým ukazovateľom je však „čas do trvalého klinického zotavenia“.

Tesne pred oznámením, 14. mája, spoločnosť Juniper upravil klinické ukazovatele odstránením jedného z primárnych klinických ukazovateľov, „podiel konverzií na vážne ochorenie alebo úmrtie“ [3].

Zdroj obrázka: Referencia 1

Tieto dva hlavné sporné body boli tiež osobitne riešené v publikovanej štúdii.

Vzhľadom na náhle prepuknutie šírenia lieku Omicron nebola výroba placebových tabliet pre Paxlovid dokončená pred začiatkom štúdie, a preto výskumníci nemohli vykonať túto štúdiu s použitím dvojito zaslepeného, ​​dvojito simulovaného dizajnu. Pokiaľ ide o jednoducho zaslepený aspekt klinickej štúdie, Juniper uviedol, že protokol bol vykonaný po komunikácii s regulačnými orgánmi a že jednoducho zaslepený dizajn znamená, že ani výskumník (vrátane hodnotiteľa sledovaného ukazovateľa štúdie), ani sponzor nebudú poznať konkrétne terapeutické pridelenie liečiva, kým nebude na konci štúdie uzamknutá konečná databáza.

Až do času záverečnej analýzy u žiadneho z účastníkov štúdie nedošlo k úmrtiu alebo progresii do závažnej udalosti Covid-19, takže nemožno vyvodiť žiadne závery o účinnosti VV116 v prevencii progresie do závažnej alebo kritickej udalosti Covid-19 alebo úmrtia. Údaje naznačujú, že odhadovaný medián času od randomizácie do trvalej regresie cieľových symptómov súvisiacich s Covid-19 bol 7 dní (95 % CI, 7 až 8) v oboch skupinách (pomer rizík, 1,06; 95 % CI, 0,91 až 1,22) [2]. Nie je ťažké vysvetliť, prečo bol primárny koncový bod „miera konverzie na závažné ochorenie alebo úmrtie“, ktorý bol pôvodne stanovený pred koncom štúdie, odstránený.

Dňa 18. mája 2022 časopis Emerging Microbes & Infections publikoval výsledky prvej klinickej štúdie VV116 u pacientov infikovaných variantom Omicron [4], čo bola otvorená, prospektívna kohortová štúdia so 136 potvrdenými hospitalizovanými pacientmi.

Údaje zo štúdie ukázali, že pacienti s infekciou Omicron, ktorí použili VV116 do 5 dní od prvého pozitívneho testu nukleovej kyseliny, mali čas do regresie nukleovej kyseliny 8,56 dňa, čo je menej ako 11,13 dňa v kontrolnej skupine. Podávanie VV116 symptomatickým pacientom v časovom rámci tejto štúdie (2 – 10 dní od prvého pozitívneho testu nukleovej kyseliny) skrátilo čas do regresie nukleovej kyseliny u všetkých pacientov. Pokiaľ ide o bezpečnosť lieku, v skupine liečenej VV116 neboli pozorované žiadne závažné nežiaduce účinky.

Zdroj obrázka: Referencia 4

Prebiehajú tri klinické štúdie s VV116, z ktorých dve sú štúdie fázy III zamerané na mierny až stredne závažný priebeh ochorenia COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Druhá štúdia zameraná na stredne závažný až závažný priebeh ochorenia COVID-19 je medzinárodná multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia fázy III (NCT05279235), ktorá hodnotí účinnosť a bezpečnosť VV116 v porovnaní so štandardnou liečbou. Podľa oznámenia spoločnosti Juniper bol prvý pacient zaradený do štúdie a dávka mu bola podaná v marci 2022.

Zdroj obrázka: clinicaltrials.gov

Referencie：

[1]Junshi Biotech: Oznámenie o hlavnom koncovom bode registrovanej klinickej štúdie fázy III porovnávajúcej VV116 s PAXLOVIDOM na včasnú liečbu mierneho až stredne závažného ochorenia COVID-19

2 Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil Omikrónových infekcií a stav očkovania medzi 1881 príjemcami transplantátu pečene: multicentrická retrospektívna kohorta. Emerging Microbes & Infections 11:1, strany 2636-2644.