Údaje z fázy III o novom čínskom perorálnom korunkovom lieku v NEJM ukazujú, že účinnosť nie je horšia ako Paxlovid

V skorých hodinách 29. decembra NEJM zverejnil online novú klinickú štúdiu fázy III nového čínskeho koronavírusu VV116. Výsledky ukázali, že VV116 nebol horší ako Paxlovid (nematovir/ritonavir), pokiaľ ide o trvanie klinického zotavenia a mal menej nežiaducich účinkov.

Zdroj obrázka: NEJM

Stredná doba zotavenia 4 dni, miera nežiaducich udalostí 67,4 %

VV116 je perorálny nukleozidový liek proti novému koronavírusu (SARS-CoV-2) vyvinutý v spolupráci s Junsit a Wang Shan Wang Shui a je inhibítorom RdRp spolu s remdesivirom Gilead, molnupiravirom Merck Sharp & Dohme a azelvudínom spoločnosti Real Biologics.

V roku 2021 bola v Uzbekistane dokončená fáza II klinického skúšania VV116. Výsledky štúdie ukázali, že skupina VV116 mohla lepšie zlepšiť klinické symptómy a významne znížiť riziko progresie do kritickej formy a smrti v porovnaní s kontrolnou skupinou. Na základe pozitívnych výsledkov tejto štúdie bol VV116 schválený v Uzbekistane na liečbu pacientov so stredne ťažkým až ťažkým ochorením COVID-19 a stal sa prvým novým perorálnym koronárnym liekom schváleným na predaj v zámorí v Číne [1].

Táto klinická štúdia fázy III[2] (NCT05341609), ktorú viedli prof. Zhao Ren z nemocnice Shanghai Ruijin, prof. Gaoyuan z nemocnice Shanghai Renji a akademik Ning Guang z nemocnice Shanghai Ruijin, bola dokončená počas prepuknutia choroby spôsobenej variantom Omicron ( B.1.1.529) od marca do mája v Šanghaji s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť VV116 oproti Paxlovidu na včasnú liečbu pacientov s miernym až stredne ťažkým ochorením COVID-19. Cieľom bolo zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť VV116 oproti Paxlovidu pri včasnej liečbe pacientov s miernym až stredne ťažkým COVID-19.

Zdroj obrázka: Odkaz 2

Multicentrická, na pozorovateľa zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia s 822 dospelými pacientmi s Covid-19 s vysokým rizikom progresie a s miernymi až stredne závažnými symptómami sa uskutočnila medzi 4. aprílom a 2. májom 2022 s cieľom posúdiť spôsobilosť účastníkov zo siedmich nemocníc v Šanghaji, Čína. Nakoniec 771 účastníkov dostalo buď VV116 (384, 600 mg každých 12 hodín v deň 1 a 300 mg každých 12 hodín v dňoch 2-5) alebo Paxovid (387, 300 mg nimatuviru + 100 mg ritonaviru každých 12 hodín počas 5 dní) ako perorálne lieky.

Výsledky tejto klinickej štúdie ukázali, že včasná liečba VV116 pre mierny až stredne ťažký COVID-19 splnila primárny koncový bod (čas do trvalého klinického zotavenia) predpovedaný klinickým protokolom: medián času do klinického zotavenia bol 4 dni v skupine VV116 a 5 dní v skupine Paxlovid (pomer rizika, 1,17; 95 % CI, 1,02 až 1,36; spodná hranica. >0,8).

Udržiavanie času klinického zotavenia

Primárne a sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti (komplexná analýza populácie)

Zdroj obrázka: Odkaz 2

Pokiaľ ide o bezpečnosť, účastníci, ktorí dostávali VV116, hlásili menej nežiaducich udalostí (67,4 %) ako tí, ktorí dostávali Paxlovid (77,3 %) počas 28-dňového sledovania a výskyt nežiaducich udalostí stupňa 3/4 bol nižší pre VV116 (2,6 % ) ako v prípade Paxlovid (5,7 %).

Nežiaduce udalosti (bezpeční ľudia)

Zdroj obrázka: Odkaz 2

Kontroverzie a otázky

Dňa 23. mája 2022 Juniper zverejnil, že registračná klinická štúdia fázy III VV116 verzus PAXLOVID na včasnú liečbu mierneho až stredne ťažkého ochorenia COVID-19 (NCT05341609) splnila svoj primárny koncový bod štúdie.

Zdroj obrázka: Odkaz 1

V čase, keď chýbali podrobnosti o skúške, kontroverzia okolo štúdie fázy III bola dvojaká: po prvé išlo o jednoducho zaslepenú štúdiu a pri absencii placebovej kontroly sa obávali, že bude ťažké posúdiť liek úplne objektívne; po druhé, boli tu otázky o klinických koncových bodoch.

Kritériá klinického zaradenia pre Juniper sú (i) pozitívne výsledky nového korunkového testu, (ii) jeden alebo viac miernych alebo stredne závažných symptómov COVID-19 a (iii) pacienti s vysokým rizikom závažného ochorenia COVID-19 vrátane úmrtia. Jediným primárnym klinickým koncovým ukazovateľom je však „čas do trvalého klinického zotavenia“.

Tesne pred oznámením, 14. mája, Juniper zrevidoval klinické koncové body odstránením jedného z klinických primárnych koncových bodov, „podiel konverzií na vážne ochorenie alebo smrť“ [3].

Zdroj obrázka: Odkaz 1

Tieto dva hlavné sporné body boli špecificky riešené aj v publikovanej štúdii.

V dôsledku náhleho prepuknutia Omicronu nebola výroba tabliet s placebom pre Paxlovid ukončená pred začiatkom štúdie, a preto výskumníci nemohli vykonať túto štúdiu s použitím dvojito zaslepeného, ​​dvojito falošného dizajnu. Pokiaľ ide o jednoducho zaslepený aspekt klinického skúšania, spoločnosť Juniper uviedla, že protokol bol vykonaný po komunikácii s regulačnými orgánmi a že jednoducho zaslepený dizajn znamená, že ani skúšajúci (vrátane hodnotiteľa koncového bodu štúdie) ani zadávateľ nebudú vedieť pridelenie špecifického terapeutického lieku, kým sa konečná databáza na konci štúdie nezablokuje.

Až do času záverečnej analýzy žiadny z účastníkov štúdie nezaznamenal smrť alebo progresiu do závažnej udalosti COVID-19, takže nemožno vyvodiť žiadne závery o účinnosti VV116 pri prevencii progresie do závažného alebo kritického Covid-19 alebo smrť. Údaje ukázali, že odhadovaný medián času od randomizácie po trvalú regresiu cieľových symptómov súvisiacich s Covid-19 bol 7 dní (95 % CI, 7 až 8) v oboch skupinách (pomer rizika 1,06; 95 % CI 0,91 až 1,22) [2]. Nie je ťažké vysvetliť, prečo bol odstránený primárny koncový ukazovateľ „miera konverzie na ťažké ochorenie alebo smrť“, ktorý bol pôvodne stanovený pred koncom štúdie.

Dňa 18. mája 2022 publikoval časopis Emerging Microbes & Infections výsledky prvej klinickej štúdie VV116 u pacientov infikovaných variantom Omicron [4], otvorenej, prospektívnej kohortovej štúdie so 136 potvrdenými hospitalizovanými pacientmi.

Údaje zo štúdie ukázali, že pacienti s infekciou Omicron, ktorí použili VV116 do 5 dní od prvého pozitívneho testu na nukleovú kyselinu, mali čas do regresie nukleovej kyseliny 8,56 dňa, čo je menej ako 11,13 dňa v kontrolnej skupine. Podávanie VV116 symptomatickým pacientom v časovom rámci tejto štúdie (2-10 dní prvého pozitívneho testu nukleovej kyseliny) znížilo čas do regresie nukleovej kyseliny u všetkých pacientov. Pokiaľ ide o bezpečnosť lieku, v skupine liečenej VV116 neboli pozorované žiadne závažné nežiaduce účinky.

Zdroj obrázka: Odkaz 4

Prebiehajú tri klinické štúdie s VV116, z ktorých dve sú štúdie fázy III s miernym až stredne závažným ochorením COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Ďalšia štúdia pre stredne ťažký až ťažký COVID-19 je medzinárodná multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia fázy III (NCT05279235) na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti VV116 v porovnaní so štandardnou liečbou. Podľa oznámenia Juniper bol prvý pacient zaradený a dávkovaný v marci 2022.

Zdroj obrázkov:clinicaltrials.gov

Referencie:

[1]Junshi Biotech: Oznámenie o hlavnom koncovom bode registrovanej klinickej štúdie fázy III VV116 versus PAXLOVID na včasnú liečbu mierneho až stredne ťažkého ochorenia COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil Omikrónových infekcií a stav očkovania medzi 1881 príjemcami transplantátu pečene: multicentrická retrospektívna kohorta. Emerging Microbes & Infections 11:1, strany 2636-2644.