Údaje o fáze III o novom čínskom orálnom korunnom lieku v NEJM vykazujú účinnosť, ktorá nie je nižšia ako Paxlovid

V skorých hodinách 29. decembra NEJM zverejnil online novú štúdiu klinickej fázy III nového čínskeho koronavírusu VV116. Výsledky ukázali, že VV116 nebol horší ako Paxlovid (Nematovir/Ritonavir) z hľadiska trvania klinického zotavenia a mal menej nežiaducich udalostí.

Zdroj obrázka ： NEJM

Medián doby zotavenia 4 dni, miera nepriaznivých udalostí 67,4%

VV116 je liek na perorálny nukleozid anti-nový koronavírus (SARS-COV-2) vyvinutý v spolupráci s Junsitom a Wang Shan Wang Shui a je inhibítorom RDRP spolu s Gileadovým Remdesivír, Merck Sharp & Dohme Molnupiravir a skutočným biologickým biologickým látkam.

V roku 2021 bola v Uzbekistane ukončená klinická skúška fázy II s VV116. Výsledky štúdie ukázali, že skupina VV116 by mohla lepšie zlepšiť klinické príznaky a významne znížiť riziko progresie do kritickej formy a smrti v porovnaní s kontrolnou skupinou. Na základe pozitívnych výsledkov tejto štúdie bol VV116 v Uzbekistane schválený na liečbu pacientov so stredne ťažkým až ťažkým Covid-19 a stal sa prvým novým orálnym koronárnym liekom schváleným na marketing v zámorí v Číne [1].

Táto klinická skúška fázy III [2] (NCT05341609), vedená prof. Zhao Ren zo Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan z nemocnice Šanghaj Renji a akademik Ning Guang zo Shanghai z nemocnice Ruijin z nemocnice Ruijin z Hospiolatu v prípade pochodu do Shanghai v prípade ostrova s ​​hercom s Omicronom Variant (B.1.1.1.529) Účinnosť a bezpečnosť VV116 verzus paxlovid pri včasnej liečbe pacientov s miernym až stredne ťažkým Covid-19. Cieľom bolo vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť VV116 verzus Paxlovid na včasnú liečbu pacientov s miernym až stredne ťažkým Covid-19.

Zdroj obrázka: Referencia 2

Multicentrická, pozorovateľ slepený, randomizovaný, kontrolovaný pokus s 822 dospelými Covid-19 pacientmi s vysokým rizikom progresie a pri miernych až stredne ťažkých symptómoch sa uskutočnil medzi 4. aprílom do 2. mája 2022 na vyhodnotenie oprávnenosti účastníkov zo siedmich nemocníc v Číne v Šanghaji. Nakoniec 771 účastníkov dostalo buď VV116 (384, 600 mg každých 12 hodín v deň 1 a 300 mg každých 12 hodín v dňoch 2-5) alebo paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg Ritonavir každých 12 hodín počas 5 dní) ako orálny liek.

Výsledky tejto klinickej štúdie ukázali, že včasná liečba VV116 pri miernom až stredne ťažkom Covid-19 sa stretla s primárnym koncovým bodom (čas na trvalé klinické zotavenie) predpovedané klinickým protokolom: mediánový čas k klinickému zotaveniu bol 4 dni v skupine VV116 a 5 dní v plaxlovej skupine (nižší limit> 0,8).

Udržiavanie času klinického zotavenia

Primárne a sekundárne koncové body účinnosti (komplexná analýza populácie)

Zdroj obrázka: Referencia 2

Pokiaľ ide o bezpečnosť, účastníci, ktorí dostávali VV116, uviedli menej nežiaducich udalostí (67,4%) ako účastníci, ktorí prijímali paxlovid (77,3%) pri 28-dňovom sledovaní, a výskyt nepriaznivých udalostí stupňa 3 /4 bol nižší pre VV116 (2,6%) ako pre paxlovid (5,7%).

Nežiaduce udalosti (bezpeční ľudia)

Zdroj obrázka: Referencia 2

Kontroverzie a otázky

23. mája 2022 Juniper odhalil, že registrácia fázy III Clinical Study o VV116 oproti Paxlovidu na včasnú liečbu miernej až stredne ťažkej Covid-19 (NCT05341609) splnila svoj primárny koncový bod štúdie.

Zdroj obrázka: Referencia 1

V čase, keď chýbali podrobnosti o pokuse, bola kontroverzia obklopujúca štúdiu fázy III dvojnásobná: Po prvé, išlo o jedinú slepú štúdiu a v prípade neexistencie kontroly placeba sa obávali, že by bolo ťažké drogy úplne objektívne posúdiť; Po druhé, boli tu otázky týkajúce sa klinických koncových bodov.

Kritériá klinického zaradenia pre borieňanie sú (i) pozitívne výsledky pre nový korunný test, (ii) jeden alebo viac miernych alebo miernych príznakov Covid-19 a (iii) pacientov s vysokým rizikom závažného covid-19, vrátane smrti. Jediným primárnym klinickým koncovým bodom je „čas na trvalé klinické zotavenie“.

Tesne pred oznámením 14. mája Juniper revidoval klinické koncové body odstránením jedného z klinických primárnych cieľov, „podiel konverzií na vážne ochorenie alebo smrť“ [3].

Zdroj obrázka: Referencia 1

Tieto dva hlavné body sporu boli tiež špecificky riešené v publikovanej štúdii.

V dôsledku náhleho vypuknutia Omicron nebola výroba tabliet s placebom pre Paxlovid pred začiatkom skúšky dokončená, a preto vyšetrovatelia nedokázali túto skúšku vykonať pomocou dvojito zaslepeného dizajnu s dvojitým drogom. Pokiaľ ide o jedno slepý aspekt klinického skúšania, Juniper uviedol, že protokol sa uskutočnil po komunikácii s regulačnými orgánmi a že jednooslvý dizajn znamená, že vyšetrovateľ (vrátane hodnotiteľa koncového bodu štúdie), ani sponzor nebude poznať špecifické pridelenie terapeutických liekov, až kým nie je na konci štúdie uzamknutá.

Až do doby konečnej analýzy žiadny z účastníkov súdneho konania nemal smrť alebo progresiu závažnej udalosti Covid-19, takže nie je možné vyvodiť žiadne závery o účinnosti VV116 pri prevencii progresie do ťažkej alebo kritickej Covid-19 alebo smrti. Údaje naznačujú, že odhadovaný stredný čas od randomizácie po trvalú regresiu cieľových symptómov súvisiacich s Covid-19 bol 7 dní (95% CI, 7 až 8) v oboch skupinách (pomer rizika, 1,06; 95% CI, 0,91 až 1,22) [2]. Nie je ťažké vysvetliť, prečo bol odstránený primárny koncový bod „miery premeny na závažnú chorobu alebo smrť“, ktorá bola pôvodne stanovená pred koncom skúšky.

Dňa 18. mája 2022 publikoval časopis vznikajúcich mikróbov a infekcií prvé klinické štúdium VV116 u pacientov infikovaných variantom Omicron [4], otvorenou, prospektívnou kohortovou štúdiou s 136 potvrdenými hospitalizovanými pacientmi.

Údaje zo štúdie ukázali, že pacienti s infekciou omicronu, ktorí používali VV116 do 5 dní od svojho prvého pozitívneho testu nukleových kyselín, mali čas na regresiu nukleových kyselín 8,56 dní, menej ako 11,13 dní v kontrolnej skupine. Podávanie VV116 symptomatickým pacientom v časovom rámci tejto štúdie (2-10 dní prvého pozitívneho testu nukleových kyselín) skrátilo čas na regresiu nukleových kyselín u všetkých pacientov. Pokiaľ ide o bezpečnosť liekov, v liečenej skupine VV116 neboli pozorované žiadne závažné nepriaznivé účinky.

Zdroj obrázka: Referencia 4

Existujú tri prebiehajúce klinické skúšky na VV116, z ktorých dve sú štúdie fázy III na miernom až stredne ťažkom Covid-19 (NCT05242042, NCT05582629). Ďalšou štúdiou so stredne ťažkým až ťažkým Covid-19 je medzinárodná multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia fázy III (NCT05279235) na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti VV116 v porovnaní so štandardnou liečbou. Podľa oznámenia Junipera bol prvý pacient zaradený a dávkovaný v marci 2022.

Zdroj obrázka: Clinicaltrials.gov

Referencie ：

[1] Junshi Biotech: Oznámenie o hlavnom koncovom bode fázy III registrovanej klinickej štúdie VV116 verzus paxlovid na včasnú liečbu mierneho až stredného Covid-19

[2] https://www.nejmm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2208822? Zheng, Xiaogang Gao, Juning Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue LV, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil infekcie Omicron a stav vakcinácie u príjemcov transplantácie pečene 1881: viaccentrová retrospektívna kohorta. Rozvíjajúce sa mikróby a infekcie 11: 1, strany 2636-2644.