中文网站
Nedávno JAMA Oncology (IF 33.012) publikovala dôležitý výskumný výsledok [1] tímu prof. Cai Guo-ringa z Onkologickej nemocnice Univerzity Fudan a prof. Wang Jinga z Nemocnice Renji Lekárskej fakulty Univerzity Jiao Tong v spolupráci s KUNYUAN BIOLOGY: „Včasná detekcia molekulárneho reziduálneho ochorenia a stratifikácia rizika pre kolorektálny karcinóm v štádiu I až III prostredníctvom metylácie DNA cirkulujúceho nádoru a stratifikácie rizika)“. Táto štúdia je prvou multicentrickou štúdiou na svete, ktorá aplikuje technológiu metylácie multigénov ctDNA krvi na báze PCR na predikciu a monitorovanie recidívy kolorektálneho karcinómu, čím poskytuje nákladovo efektívnejšiu technickú cestu a riešenie v porovnaní s existujúcimi metódami detekčnej technológie MRD, čo by malo výrazne zlepšiť klinické využitie predikcie a monitorovania recidívy kolorektálneho karcinómu a významne zlepšiť prežitie a kvalitu života pacientov. Štúdia bola tiež vysoko hodnotená časopisom a jeho redaktormi a bola uvedená ako kľúčový odporúčací článok v tomto čísle a profesor Juan Ruiz-Bañobre zo Španielska a profesor Ajay Goel zo Spojených štátov boli pozvaní, aby ju recenzovali. O štúdii informoval aj GenomeWeb, popredné biomedicínske médium v Spojených štátoch.
Rakovina hrubého čreva a konečníka (CRC) je bežný zhubný nádor gastrointestinálneho traktu v Číne. Údaje Medzinárodnej agentúry pre výskum rakoviny (IARC) z roku 2020 ukazujú, že 555 000 nových prípadov v Číne predstavuje približne 1/3 svetovej populácie, pričom miera incidencie sa v Číne dostala na druhé miesto medzi bežnými druhmi rakoviny; 286 000 úmrtí predstavuje približne 1/3 svetovej populácie, čo je piata najčastejšia príčina úmrtí na rakovinu v Číne. Piata príčina úmrtí v Číne. Je pozoruhodné, že medzi diagnostikovanými pacientmi tvoria štádiá TNM I, II, III a IV 18,6 %, 42,5 %, 30,7 % a 8,2 %. Viac ako 80 % pacientov je v strednom a neskorom štádiu a 44 % z nich má simultánne alebo heterochronné vzdialené metastázy do pečene a pľúc, ktoré vážne ovplyvňujú dĺžku prežitia, ohrozujú zdravie našich obyvateľov a spôsobujú veľkú sociálnu a ekonomickú záťaž. Podľa štatistík Národného onkologického centra je priemerný ročný nárast nákladov na liečbu kolorektálneho karcinómu v Číne približne 6,9 % až 9,2 % a osobné výdavky pacientov na zdravotnú starostlivosť do jedného roka od stanovenia diagnózy môžu predstavovať až 60 % príjmu rodiny. Pacienti s rakovinou trpia touto chorobou a zároveň sú pod veľkým ekonomickým tlakom [2].
Deväťdesiat percent lézií kolorektálneho karcinómu je možné chirurgicky odstrániť a čím skôr sa nádor zistí, tým vyššia je päťročná miera prežitia po radikálnej chirurgickej resekcii, ale celková miera recidívy po radikálnej resekcii je stále okolo 30 %. Päťročná miera prežitia kolorektálneho karcinómu v čínskej populácii je 90,1 %, 72,6 %, 53,8 % a 10,4 % pre štádiá I, II, III a IV.
Minimálna reziduálna choroba (MRD) je hlavnou príčinou recidívy nádoru po radikálnej liečbe. V posledných rokoch sa technológia detekcie MRD pri solídnych nádoroch rýchlo rozvíja a niekoľko rozsiahlych observačných a intervenčných štúdií potvrdilo, že pooperačný stav MRD môže naznačovať riziko pooperačnej recidívy kolorektálneho karcinómu. Testovanie ctDNA má výhody, že je neinvazívne, jednoduché, rýchle, s vysokou dostupnosťou vzorky a prekonáva heterogenitu nádoru.
V smerniciach americkej NCCN pre rakovinu hrubého čreva a v smerniciach čínskej CSCO pre kolorektálny karcinóm sa uvádza, že na určenie rizika pooperačnej recidívy a výber adjuvantnej chemoterapie pri rakovine hrubého čreva môže testovanie ctDNA poskytnúť prognostické a prediktívne informácie, ktoré pomôžu pri rozhodovaní o adjuvantnej liečbe u pacientov s rakovinou hrubého čreva v štádiu II alebo III. Väčšina existujúcich štúdií sa však zameriava na mutácie ctDNA založené na technológii vysokokapacitného sekvenovania (NGS), ktorá má zložitý proces, dlhý čas prípravy a vysoké náklady [3], s miernym nedostatkom zovšeobecniteľnosti a nízkou prevalenciou u pacientov s rakovinou.
V prípade pacientov s kolorektálnym karcinómom v štádiu III stojí dynamické monitorovanie ctDNA na báze NGS až 10 000 dolárov za jednu návštevu a vyžaduje si čakaciu dobu až dva týždne. Vďaka multigénovému metylačnému testu v tejto štúdii, ColonAiQ®, môžu pacienti podstúpiť dynamické monitorovanie ctDNA za desatinu ceny a získať správu už za dva dni.
Podľa 560 000 nových prípadov kolorektálneho karcinómu, ktorý sa každoročne objaví v Číne, majú klinickí pacienti, prevažne s kolorektálnym karcinómom v štádiu II-III (podiel je približne 70 %), naliehavejší dopyt po dynamickom monitorovaní, pričom trh s dynamickým monitorovaním kolorektálneho karcinómu pomocou MRD dosahuje každý rok milióny ľudí.
Je zrejmé, že výsledky výskumu majú dôležitý vedecký a praktický význam. Prostredníctvom rozsiahlych prospektívnych klinických štúdií sa potvrdilo, že technológia multigénovej metylácie ctDNA krvi založená na PCR sa môže použiť na predikciu a monitorovanie recidívy kolorektálneho karcinómu s citlivosťou, včasnosťou aj nákladovou efektívnosťou, čo umožňuje presnej medicíne lepšie prospieť väčšiemu počtu pacientov s rakovinou. Štúdia je založená na ColonAiQ®, multigénovom metylačnom teste pre kolorektálny karcinóm vyvinutom KUNY, ktorého klinická aplikačná hodnota pri včasnom skríningu a diagnostike bola potvrdená centrálnou klinickou štúdiou.
Gastroenterológia (IF33.88), popredný medzinárodný časopis v oblasti gastrointestinálnych ochorení v roku 2021, informoval o výsledkoch multicentrického výskumu nemocnice Zhongshan Fudanskej univerzity, onkologickej nemocnice Fudanskej univerzity a ďalších autoritatívnych zdravotníckych zariadení v spolupráci s KUNYAN Biological, ktoré potvrdili vynikajúci výkon ColonAiQ® a ChangAiQ® pri včasnom skríningu a včasnej diagnostike kolorektálneho karcinómu a spočiatku skúmali aj jeho potenciálne využitie pri monitorovaní prognózy kolorektálneho karcinómu.
Na ďalšie overenie klinického využitia metylácie ctDNA v stratifikácii rizika, usmerňovaní liečebných rozhodnutí a monitorovaní včasnej recidívy pri kolorektálnom karcinóme v štádiu I-III výskumný tím zahrnul 299 pacientov s kolorektálnym karcinómom v štádiu I-III, ktorí podstúpili radikálnu operáciu a odobrali im vzorky krvi v každom bode sledovania (s odstupom troch mesiacov) do jedného týždňa pred operáciou, jeden mesiac po operácii a v pooperačnej adjuvantnej terapii na dynamické testovanie ctDNA krvi.
Po prvé, zistilo sa, že testovanie ctDNA dokáže predpovedať riziko recidívy u pacientov s kolorektálnym karcinómom v skorom štádiu, a to ako pred operáciou, tak aj v skorom pooperačnom období. Pacienti s pozitívnym nálezom ctDNA pred operáciou mali vyššiu pravdepodobnosť pooperačnej recidívy ako pacienti s negatívnym nálezom ctDNA pred operáciou (22,0 % > 4,7 %). Testovanie ctDNA v skorom pooperačnom období stále predpovedalo riziko recidívy: jeden mesiac po radikálnej resekcii mali pacienti s pozitívnym nálezom ctDNA 17,5-krát vyššiu pravdepodobnosť recidívy ako pacienti s negatívnym nálezom; tím tiež zistil, že kombinované testovanie ctDNA a CEA mierne zlepšilo výkonnosť pri detekcii recidívy (AUC = 0,849), ale rozdiel nebol významný v porovnaní so samotným testovaním ctDNA (AUC = 0,839). Rozdiel nebol významný v porovnaní so samotnou ctDNA (AUC = 0,839).
Klinické štádium v kombinácii s rizikovými faktormi je v súčasnosti hlavným základom pre stratifikáciu rizika pacientov s rakovinou a v súčasnej paradigme stále dochádza k recidíve veľkého počtu pacientov [4] a existuje naliehavá potreba lepších nástrojov stratifikácie, pretože v klinickej praxi koexistuje nadmerná a nedostatočná liečba. Na základe toho tím klasifikoval pacientov s kolorektálnym karcinómom v štádiu III do rôznych podskupín na základe hodnotenia rizika klinickej recidívy (vysoké riziko (T4/N2) a nízke riziko (T1-3N1)) a doby adjuvantnej liečby (3/6 mesiacov). Analýza zistila, že pacienti vo vysoko rizikovej podskupine ctDNA-pozitívnych pacientov mali nižšiu mieru recidívy, ak dostávali šesťmesačnú adjuvantnú liečbu; v nízko rizikovej podskupine ctDNA-pozitívnych pacientov nebol žiadny významný rozdiel medzi cyklom adjuvantnej liečby a výsledkami pacientov; zatiaľ čo ctDNA-negatívni pacienti mali výrazne lepšiu prognózu ako ctDNA-pozitívni pacienti a dlhšie pooperačné obdobie bez recidívy (RFS); kolorektálny karcinóm v štádiu I a nízko rizikovom štádiu II: Všetci ctDNA-negatívni pacienti nemali recidívu do dvoch rokov; Preto sa očakáva, že integrácia ctDNA s klinickými znakmi ďalej optimalizuje stratifikáciu rizika a lepšie predpovedá recidívu.
Obrázok 1. Analýza plazmatickej ctDNA v POM1 na včasnú detekciu recidívy kolorektálneho karcinómu
Ďalšie výsledky dynamického testovania ctDNA ukázali, že riziko recidívy bolo počas fázy monitorovania recidívy ochorenia po definitívnej liečbe (po radikálnej operácii + adjuvantnej terapii) signifikantne vyššie u pacientov s pozitívnym dynamickým testovaním ctDNA ako u pacientov s negatívnou ctDNA (obrázok 3ACD) a že ctDNA môže indikovať recidívu nádoru až o 20 mesiacov skôr ako zobrazovacie vyšetrenia (obrázok 3B), čo ponúka možnosť včasnej detekcie recidívy ochorenia a včasnej intervencie.
Obrázok 2. Analýza ctDNA založená na longitudinálnej kohorte na detekciu recidívy kolorektálneho karcinómu
„Veľké množstvo štúdií translačnej medicíny v oblasti kolorektálneho karcinómu je v tejto oblasti popredným odborníkom, najmä testovanie MRD na báze ctDNA preukazuje veľký potenciál na zlepšenie pooperačnej liečby pacientov s kolorektálnym karcinómom tým, že umožňuje stratifikáciu rizika recidívy, usmerňuje rozhodnutia o liečbe a včasné monitorovanie recidívy.“
Výhodou výberu metylácie DNA ako nového MRD markera oproti detekcii mutácií je, že nevyžaduje skríning celého genómu nádorových tkanív, používa sa priamo na krvné testy a zabraňuje falošne pozitívnym výsledkom v dôsledku detekcie somatických mutácií pochádzajúcich z normálnych tkanív, benígnych ochorení a klonálnej hematopoézy.
Táto štúdia a ďalšie súvisiace štúdie potvrdzujú, že testovanie MRD na báze ctDNA je najdôležitejším nezávislým rizikovým faktorom recidívy kolorektálneho karcinómu v štádiu I-III a možno ho použiť na pomoc pri rozhodovaní o liečbe vrátane „eskalácie“ a „zníženia“ adjuvantnej liečby. MRD je najdôležitejším nezávislým rizikovým faktorom recidívy po operácii kolorektálneho karcinómu v štádiu I-III.
Oblasť MRD sa rýchlo vyvíja s množstvom inovatívnych, vysoko citlivých a špecifických testov založených na epigenetike (metylácia DNA a fragmentomika) a genomike (ultra hlboké cielené sekvenovanie alebo sekvenovanie celého genómu). Očakávame, že ColonAiQ® bude naďalej organizovať rozsiahle klinické štúdie a môže sa stať novým indikátorom testovania MRD, ktorý kombinuje dostupnosť, vysoký výkon a cenovú dostupnosť a môže sa široko používať v bežnej klinickej praxi.“
Referencie
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Včasná detekcia molekulárneho reziduálneho ochorenia a stratifikácia rizika pre kolorektálny karcinóm štádia I až III prostredníctvom metylácie cirkulujúcej nádorovej DNA. JAMA Oncol. 2023, 20. apríla.
[2] „Záťaž kolorektálneho karcinómu v čínskej populácii: zmenila sa v posledných rokoch?“, Chinese Journal of Epidemiology, zv. 41, č. 10, október 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V a kol. Cielené sekvenovanie cirkulujúcej nádorovej DNA novej generácie na sledovanie minimálnej reziduálnej choroby pri lokalizovanom karcinóme hrubého čreva. Ann Oncol. 1. novembra 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Zdokonaľovanie adjuvantnej terapie pre nemetastatický karcinóm hrubého čreva, nové štandardy a perspektívy. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Čas uverejnenia: 28. apríla 2023
Nastavenia ochrany osobných údajov