中文网站 
Nedávno JAMA Oncology (IF 33.012) zverejnila dôležitý výsledok výskumu [1] tímu Prof. Cai Guo-ringa z Cancer Hospital of Fudan University a Prof. Wang Jing z Renji Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, v r. spolupráca s KUNYUAN BIOLOGY: „Včasná detekcia molekulárnej reziduálnej choroby a stratifikácia rizika pre kolorektálny karcinóm štádia I až III prostredníctvom metylácie cirkulujúcej nádorovej DNA a stratifikácie rizika)“.Táto štúdia je prvou multicentrickou štúdiou na svete, ktorá aplikuje technológiu multigénovej metylácie krvnej ctDNA založenú na PCR na predpovedanie recidívy kolorektálneho karcinómu a monitorovanie recidívy, čo poskytuje nákladovo efektívnejšiu technickú cestu a riešenie v porovnaní s existujúcimi metódami technológie detekcie MRD, čo sa očakáva. výrazne zlepšiť klinické využitie predikcie a monitorovania recidívy kolorektálneho karcinómu a výrazne zlepšiť prežívanie pacientov a kvalitu života.Štúdia bola tiež vysoko hodnotená časopisom a jeho redaktormi a bola uvedená ako kľúčový odporúčací dokument v tomto čísle a profesor Juan Ruiz-Bañobre zo Španielska a profesor Ajay Goel zo Spojených štátov boli pozvaní, aby ju preskúmali.O štúdii informoval aj GenomeWeb, popredné biomedicínske médium v Spojených štátoch.
Kolorektálny karcinóm (CRC) je bežný zhubný nádor gastrointestinálneho traktu v Číne.Údaje Medzinárodnej agentúry pre výskum rakoviny (IARC) z roku 2020 ukazujú, že 555 000 nových prípadov v Číne predstavuje približne 1/3 sveta, pričom miera výskytu vyskočila na druhé miesto medzi bežnými druhmi rakoviny v Číne;286 000 úmrtí predstavuje približne 1/3 sveta, čo je piata najčastejšia príčina úmrtí na rakovinu v Číne.Piata príčina smrti v Číne.Je pozoruhodné, že medzi diagnostikovanými pacientmi je TNM štádia I, II, III a IV 18,6 %, 42,5 %, 30,7 % a 8,2 %.Viac ako 80 % pacientov je v strednom a neskorom štádiu a 44 % z nich má simultánne alebo heterochronické vzdialené metastázy do pečene a pľúc, ktoré vážne ovplyvňujú dobu prežitia, ohrozujú zdravie našich obyvateľov a spôsobujú ťažké sociálne a ekonomické záťaž.Podľa štatistík Národného centra pre rakovinu je priemerný ročný nárast nákladov na liečbu rakoviny hrubého čreva v Číne približne 6,9 % až 9,2 % a osobné výdavky na zdravie pacientov do jedného roka od diagnózy môžu predstavovať 60 % rodinný príjem.Onkologickí pacienti trpia týmto ochorením a sú aj pod veľkým ekonomickým tlakom [2].
Deväťdesiat percent lézií kolorektálneho karcinómu je možné odstrániť chirurgicky a čím skôr sa nádor zistí, tým vyššia je miera päťročného prežitia po radikálnej chirurgickej resekcii, ale celková miera recidívy po radikálnej resekcii je stále asi 30%.Päťročné miery prežitia kolorektálneho karcinómu v čínskej populácii sú 90,1 %, 72,6 %, 53,8 % a 10,4 % pre štádiá I, II, III a IV.
Minimálna reziduálna choroba (MRD) je hlavnou príčinou recidívy nádoru po radikálnej liečbe.V posledných rokoch technológia detekcie MRD pre solídne nádory rýchlo pokročila a niekoľko ťažkých observačných a intervenčných štúdií potvrdilo, že pooperačný stav MRD môže naznačovať riziko pooperačnej recidívy kolorektálneho karcinómu.Testovanie ctDNA má výhody v tom, že je neinvazívne, jednoduché, rýchle, s vysokou dostupnosťou vzorky a prekonáva heterogenitu nádoru.
Usmernenia US NCCN pre rakovinu hrubého čreva a čínske usmernenia CSCO pre kolorektálny karcinóm uvádzajú, že na určenie rizika pooperačnej recidívy a výber adjuvantnej chemoterapie pri rakovine hrubého čreva môže testovanie ctDNA poskytnúť prognostické a prediktívne informácie, ktoré pomôžu pri rozhodovaní o adjuvantnej liečbe u pacientov v štádiu II. alebo III rakoviny hrubého čreva.Väčšina existujúcich štúdií sa však zameriava na mutácie ctDNA založené na technológii vysokovýkonného sekvenovania (NGS), ktorá má zložitý proces, dlhú dobu prípravy a vysoké náklady [3], s miernou nedostatočnou zovšeobecniteľnosťou a nízkou prevalenciou medzi pacientmi s rakovinou.
V prípade pacientov s kolorektálnym karcinómom v štádiu III stojí dynamické monitorovanie ctDNA založené na NGS až 10 000 USD za jednu návštevu a vyžaduje si čakaciu dobu až dva týždne.S multigénovým metylačným testom v tejto štúdii, ColonAiQ®, môžu mať pacienti dynamické monitorovanie ctDNA za desatinu nákladov a správu dostanú už za dva dni.
Podľa 560 000 nových prípadov kolorektálneho karcinómu v Číne každý rok majú klinickí pacienti hlavne s kolorektálnym karcinómom štádia II-III (podiel je asi 70 %) naliehavejší dopyt po dynamickom monitorovaní, ako je trhová veľkosť dynamického monitorovania MRD kolorektálny karcinóm každoročne postihuje milióny ľudí.
Je vidieť, že výsledky výskumu majú dôležitý vedecký a praktický význam.Prostredníctvom rozsiahlych prospektívnych klinických štúdií sa potvrdilo, že technológia multigénovej metylácie krvnej ctDNA založená na PCR sa môže použiť na predpovedanie recidívy kolorektálneho karcinómu a monitorovanie recidívy s citlivosťou, včasnosťou a nákladovou efektívnosťou, čo lepšie umožňuje, aby presná medicína bola prínosom pre viac pacientov s rakovinou .Štúdia je založená na ColonAiQ®, multigénovom metylačnom teste na kolorektálny karcinóm vyvinutom spoločnosťou KUNY, ktorého klinická aplikačná hodnota pri včasnom skríningu a diagnostike bola potvrdená centrálnou klinickou štúdiou.
Gastroenterology (IF33.88), špičkový medzinárodný časopis v oblasti gastrointestinálnych ochorení v roku 2021, informoval o výsledkoch multicentrického výskumu Zhongshan Hospital of Fudan University, Cancer Hospital of Fudan University a ďalších autoritatívnych lekárskych inštitúcií v spojení s KUNYAN Biological, ktoré potvrdili vynikajúci výkon ColonAiQ® ChangAiQ® pri včasnom skríningu a včasnej diagnostike kolorektálneho karcinómu a spočiatku skúmal aj potenciálne využitie pri monitorovaní prognózy kolorektálneho karcinómu.
Na ďalšie overenie klinickej aplikácie metylácie ctDNA pri stratifikácii rizika, usmerňovaní rozhodnutí o liečbe a monitorovaní včasnej recidívy v štádiu I-III kolorektálneho karcinómu výskumný tím zahŕňal 299 pacientov s kolorektálnym karcinómom v štádiu I-III, ktorí podstúpili radikálnu operáciu a odobrali vzorky krvi v každý bod sledovania (s odstupom troch mesiacov) do jedného týždňa pred operáciou, jeden mesiac po operácii a pri pooperačnej adjuvantnej terapii na dynamické krvné testovanie ctDNA.
Po prvé, zistilo sa, že testovanie ctDNA môže predpovedať riziko recidívy u pacientov s kolorektálnym karcinómom včas, predoperačne aj skoro pooperačne.Predoperačne pozitívni pacienti s ctDNA mali vyššiu pravdepodobnosť pooperačnej recidívy ako predoperační pacienti s negatívnou ctDNA (22,0 % > 4,7 %).Včasné pooperačné testovanie ctDNA stále predpovedalo riziko recidívy: jeden mesiac po radikálnej resekcii mali ctDNA-pozitívni pacienti 17,5-krát vyššiu pravdepodobnosť recidívy ako negatívni pacienti;tím tiež zistil, že kombinované testovanie ctDNA a CEA mierne zlepšilo výkon pri zisťovaní recidívy (AUC=0,849), ale rozdiel nebol významný v porovnaní so samotným testovaním ctDNA (AUC=0,839). Rozdiel nebol významný v porovnaní so samotnou ctDNA (AUC= 0,839).
Klinický staging v kombinácii s rizikovými faktormi je v súčasnosti hlavným základom pre stratifikáciu rizika onkologických pacientov a v súčasnej paradigme veľký počet pacientov stále recidivuje [4] a existuje naliehavá potreba lepších stratifikačných nástrojov, ako je nadmerná liečba a na klinike koexistuje nedostatočná liečba.Na základe toho tím klasifikoval pacientov s kolorektálnym karcinómom v štádiu III do rôznych podskupín na základe hodnotenia klinického rizika recidívy (vysoké riziko (T4/N2) a nízke riziko (T1-3N1)) a obdobia adjuvantnej liečby (3/6 mesiacov).Analýza zistila, že pacienti vo vysoko rizikovej podskupine ctDNA-pozitívnych pacientov mali nižšiu mieru recidívy, ak dostávali šesťmesačnú adjuvantnú liečbu;v nízkorizikovej podskupine ctDNA-pozitívnych pacientov nebol signifikantný rozdiel medzi cyklom adjuvantnej liečby a výsledkami pacientov;zatiaľ čo ctDNA-negatívni pacienti mali výrazne lepšiu prognózu ako ctDNA-pozitívni pacienti a dlhšie pooperačné obdobie bez recidívy (RFS);štádium I a kolorektálny karcinóm v štádiu II s nízkym rizikom U všetkých ctDNA-negatívnych pacientov nedošlo do dvoch rokov k recidíve;preto sa očakáva, že integrácia ctDNA s klinickými znakmi ďalej optimalizuje stratifikáciu rizika a lepšie predpovedá recidívu.
Obrázok 1. Plazmatická ctDNA analýza v POM1 na včasnú detekciu recidívy kolorektálneho karcinómu
Ďalšie výsledky dynamického testovania ctDNA ukázali, že riziko recidívy bolo signifikantne vyššie u pacientov s pozitívnym dynamickým testom ctDNA ako u pacientov s negatívnou ctDNA vo fáze monitorovania recidívy ochorenia po definitívnej liečbe (po radikálnej operácii + adjuvantnej liečbe) (obrázok 3ACD), a že ctDNA môže indikovať recidívu nádoru až o 20 mesiacov skôr ako zobrazovanie (obrázok 3B), čo ponúka možnosť včasnej detekcie recidívy ochorenia a včasnú intervenciu.
Obrázok 2. Analýza ctDNA založená na pozdĺžnej kohorte na detekciu recidívy kolorektálneho karcinómu
„Veľký počet štúdií translačnej medicíny v oblasti kolorektálneho karcinómu vedie túto disciplínu, najmä testovanie MRD založené na ctDNA demonštruje veľký potenciál na zlepšenie pooperačného manažmentu pacientov s kolorektálnym karcinómom tým, že umožňuje stratifikáciu rizika recidívy, usmerňuje rozhodnutia o liečbe a včasné monitorovanie recidívy.
Výhodou výberu metylácie DNA ako nového markera MRD oproti detekcii mutácií je, že nevyžaduje celogenómový sekvenčný skríning nádorových tkanív, používa sa priamo na krvné testovanie a vyhýba sa falošne pozitívnym výsledkom v dôsledku detekcie somatických mutácií pochádzajúcich z normálneho tkaniva, benígne ochorenia a klonálna hematopoéza.
Táto štúdia a ďalšie súvisiace štúdie potvrdzujú, že testovanie MRD na báze ctDNA je najdôležitejším nezávislým rizikovým faktorom pre recidívu kolorektálneho karcinómu štádia I-III a môže sa použiť na pomoc pri rozhodovaní o liečbe, vrátane „eskalácie“ a „downgradingu“ adjuvantnej liečby. MRD je najdôležitejším nezávislým rizikovým faktorom recidívy po operácii kolorektálneho karcinómu štádia I-III.
Oblasť MRD sa rýchlo rozvíja s množstvom inovatívnych, vysoko citlivých a špecifických testov založených na epigenetike (metylácia DNA a fragmentomika) a genomike (ultrahlboké cielené sekvenovanie alebo sekvenovanie celého genómu).Očakávame, že ColonAiQ® bude pokračovať v organizovaní rozsiahlych klinických štúdií a môže sa stať novým indikátorom testovania MRD, ktorý kombinuje dostupnosť, vysoký výkon a cenovú dostupnosť a môže byť široko používaný v bežnej klinickej praxi.“
Referencie
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Včasné zistenie molekulárnej reziduálnej choroby a stratifikácie rizika pre štádium I až III kolorektálneho karcinómu prostredníctvom metylácie cirkulujúcej nádorovej DNA.JAMA Oncol.20. apríla 2023
[2] „Záťaž kolorektálneho karcinómu u čínskej populácie: zmenila sa v posledných rokoch?, Chinese Journal of Epidemiology, Vol.41, č. 10, október 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V a kol.Cielené sekvenovanie novej generácie cirkulujúcej nádorovej DNA na sledovanie minimálneho reziduálneho ochorenia pri lokalizovanej rakovine hrubého čreva.Ann Oncol.1. novembra 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Zdokonaľovanie adjuvantnej terapie nemetastatickej rakoviny hrubého čreva, nové štandardy a perspektívy.Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Čas odoslania: 28. apríla 2023